存在致殘的嚴重不良反應(yīng)，124個暢銷藥被修改說明書！ 涉上千藥企。
▍諾氟沙星膠囊等124藥品，說明書要修改
昨日（7月5日），國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于修訂全身用氟喹諾酮類藥品說明書的公告（2017年第79號）》。總局決定對“全身用氟喹諾酮類藥品”說明書增加黑框警告，并對【適應(yīng)癥】、【不良反應(yīng)】、【注意事項】等項進行修訂。
總局同時公布了“全身用氟喹諾酮類藥品”的清單，諾氟沙星膠囊、鹽酸左氧氟沙星注射液等最常用、最暢銷的藥品都在其中，共計124個（詳見附件）。
經(jīng)總局數(shù)據(jù)庫查詢，此類藥品的批文超過3000個，涉及上千藥企。
▍存在致殘、和潛在不可逆的嚴重不良反應(yīng)
總局要求在這124個藥品的說明書中，增加“黑框警告”：嚴重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周圍神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響和重癥肌無力加劇。
在【不良反應(yīng)】項增加：嚴重和其他重要的不良反應(yīng)，包括“致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周圍神經(jīng)病變；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響”等11項。
并在【注意事項】里逐一對應(yīng)說明。如：使用氟喹諾酮類藥品，已有報告在同一患者的身體不同器官系統(tǒng)同時發(fā)生致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴重不良反應(yīng)，通常包括：肌腱炎，肌腱斷裂，關(guān)節(jié)痛，肌痛，周圍神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（幻覺，焦慮，抑郁，失眠，嚴重頭痛和錯亂）。（詳見附件）
▍7個月內(nèi)，更換說明書，影響空前
在公告中，總局要求124個藥品的相關(guān)藥企，應(yīng)按要求修訂說明書，于2017年8月31日之前，報省級食藥監(jiān)部門備案。并在6個月內(nèi)，對已出廠的藥品說明書及標簽予以更換。
從2003年4月至今，總局共發(fā)布過152個藥品說明書的修訂公告，此次涉及的藥品、藥企之多，可謂空前。
喹諾酮類藥品的副作用，引起總局關(guān)注已有一段時間。修改說明書也是循序漸進。在2013年8月2日，總局就曾發(fā)布關(guān)于《警惕左氧氟沙星注射劑的嚴重不良反應(yīng)》的通報，2016年6月30日轉(zhuǎn)發(fā)FDA“限制氟喹諾酮適應(yīng)癥并警告致殘風險”。到今日，一蹴而就，果斷修訂。
只不過，在修訂后的說明書中，又是“黑框警告”、又是“致殘的嚴重不良反應(yīng)”，這些藥，醫(yī)生還會大量處方？患者還敢使用嗎？
一、說明書修訂總體要求
1.本次說明書修訂只針對全身用氟喹諾酮類藥品（口服制劑和注射制劑）進行，具體修訂意見適用于全身用氟喹諾酮類藥品下的每一個具體品種。
2.本次全身用氟喹諾酮類藥品（口服制劑和注射制劑）說明書修訂主要針對【黑框警告】、【不良反應(yīng)】、【注意事項】三部分內(nèi)容，應(yīng)遵循以下原則：如本次修訂內(nèi)容較國家食品藥品監(jiān)督管理總局已批準的相關(guān)內(nèi)容更嚴格、全面的，說明書應(yīng)按本次修訂意見修改。國家食品藥品監(jiān)督管理總局已批準的相關(guān)內(nèi)容原則上不得刪減，如原批準內(nèi)容較本次修訂意見更全面或更嚴格的，應(yīng)保留原批準內(nèi)容。
二、增加黑框警告
應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：
警告：嚴重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周圍神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響和重癥肌無力加劇。
· 使用氟喹諾酮類藥品（包括XXXX），已有報告同時發(fā)生致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴重不良反應(yīng)（參見【注意事項】），包括：
肌腱炎和肌腱斷裂（參見【注意事項】）
周圍神經(jīng)病變（參見【注意事項】）
中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響（參見【注意事項】）
當發(fā)生這些嚴重不良反應(yīng)（參見【注意事項】），應(yīng)立即停用XXXX并避免使用氟喹諾酮類藥品。
·氟喹諾酮類藥品可能會加劇重癥肌無力患者的肌無力癥狀。已知有重癥肌無力病史的患者應(yīng)避免使用XXXX（參見【注意事項】）。
·由于使用氟喹諾酮類藥品（包括XXXX）已有報道發(fā)生嚴重不良反應(yīng)（參見【注意事項】），對于屬于下列適應(yīng)癥的患者，應(yīng)在沒有其他藥品治療時方可使用XXXX：
急性細菌性鼻竇炎（參見【適應(yīng)癥】和【用法用量】）
慢性支氣管炎急性發(fā)作（參見【適應(yīng)癥】和【用法用量】）
單純性尿路感染（參見【適應(yīng)癥】和【用法用量】）
急性非復(fù)雜性膀胱炎（參見【適應(yīng)癥】和【用法用量】）
注：1.對于上述的適應(yīng)癥，根據(jù)藥品說明書僅列出批準的相關(guān)適應(yīng)癥。
2.“XXXX”為對應(yīng)藥品通用名稱，下同。
三、【適應(yīng)癥】項增加內(nèi)容
如已批準藥品說明書【適應(yīng)癥】含“急性細菌性鼻竇炎”、“慢性支氣管炎急性發(fā)作”“單純性尿路感染”“急性非復(fù)雜性膀胱炎”，需在相應(yīng)的適應(yīng)癥后分別增加限制使用的提示，具體內(nèi)容為：“由于使用氟喹諾酮類藥物（包括XXXX）已有報道發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，且對于一些患者，急性細菌性鼻竇炎/慢性支氣管炎急性發(fā)作/單純性尿路感染/急性非復(fù)雜性膀胱炎有自限性，應(yīng)在沒有其他藥物治療時方可使用XXXX?！?
四、【不良反應(yīng)】項應(yīng)增加以下內(nèi)容
嚴重和其他重要的不良反應(yīng)
l 致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周圍神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響
l 肌腱病和肌腱斷裂
l QT間期延長
l 過敏反應(yīng)
l 其他嚴重并且有時致命的反應(yīng)
l 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響
l 艱難梭菌相關(guān)性腹瀉
l 周圍神經(jīng)病變
l 對血糖的干擾
l 光敏感性/光毒性
在【注意事項】下對以上不良反應(yīng)進行了詳細說明。
心血管系統(tǒng)：QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、室性心律失常
中樞神經(jīng)系統(tǒng)：驚厥、中毒性精神病、震顫、躁動、焦慮、頭暈、意識模糊、幻覺、妄想、抑郁、惡夢、失眠、癲癇發(fā)作、極少數(shù)情況可導(dǎo)致患者產(chǎn)生自殺的念頭或行動
周圍神經(jīng)病變：感覺錯亂、感覺遲鈍、觸物痛感、疼痛、燒灼感、麻刺感、麻木、無力，或輕觸覺、痛覺、溫度覺、位置覺和振動覺異常、多發(fā)性神經(jīng)炎
骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、肌痛、肌無力、張力亢進肌腱炎、肌腱斷裂、重癥肌無力惡化
超敏反應(yīng)：蕁麻疹、瘙癢及其他嚴重皮膚反應(yīng)（如中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑）、呼吸困難、血管神經(jīng)性水腫（包括舌、喉、咽或面部水腫/腫脹）、心血管性虛脫、低血壓、意識喪失、氣道阻塞（包括支氣管痙攣、氣促及急性呼吸窘迫）、過敏性肺炎、過敏性休克
肝膽系統(tǒng)：肝炎、黃疸、急性肝壞死或肝衰竭
泌尿系統(tǒng)：急性腎功能不全或腎衰
血液系統(tǒng)：貧血，包括溶血性貧血和再生障礙性貧血、血小板減少癥、包括血栓性血小板減少性紫癜、白細胞減少癥、粒細胞減少癥、全血細胞減少癥和/或其他血液病
其他：發(fā)燒、血管炎、血清病、難辨梭菌相關(guān)性腹瀉、血糖紊亂、光敏感性/光毒性
注：如有針對具體品種的臨床試驗經(jīng)驗和上市后監(jiān)測等相關(guān)內(nèi)容，請生產(chǎn)企業(yè)自行補充。
五、【注意事項】增加以下內(nèi)容：
1.致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周圍神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響
使用氟喹諾酮類藥品，已有報告在同一患者的身體不同器官系統(tǒng)同時發(fā)生致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴重不良反應(yīng)，通常包括：肌腱炎，肌腱斷裂，關(guān)節(jié)痛，肌痛，周圍神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（幻覺，焦慮，抑郁，失眠，嚴重頭痛和錯亂）。這些不良反應(yīng)可發(fā)生在使用XXXX后數(shù)小時至數(shù)周。任何年齡段的患者，之前沒有相關(guān)風險因素，均有報告發(fā)生這些不良反應(yīng)。
2.肌腱病和肌腱斷裂
氟喹諾酮類藥品，會使所有年齡段患者的肌腱炎和肌腱斷裂的風險增加。這種不良反應(yīng)最常發(fā)生在跟腱，跟腱斷裂可能需要手術(shù)修復(fù)。也有報告在肩、手部、肱二頭肌、拇指和其他肌腱點出現(xiàn)肌腱炎和肌腱斷裂。肌腱炎和肌腱斷裂可發(fā)生在開始使用XXXX后數(shù)小時或數(shù)天，或結(jié)束治療后幾個月。肌腱炎和肌腱斷裂可雙側(cè)發(fā)生。這種風險在60歲以上老年患者，服用皮質(zhì)類固醇藥品患者及腎臟、心臟或肺移植手術(shù)的患者中進一步增加。除了年齡和使用皮質(zhì)類固醇的因素外，另可獨立增加肌腱斷裂風險的因素包括劇烈的體力活動，腎功能衰竭以及以前的肌腱疾病，如類風濕關(guān)節(jié)炎。肌腱炎和肌腱斷裂也發(fā)生在沒有上述風險因素的使用氟喹諾酮類藥品的患者中。肌腱斷裂可發(fā)生在治療過程中或治療結(jié)束后；也有報告在治療結(jié)束數(shù)月后發(fā)生肌腱斷裂。在患者發(fā)生肌腱疼痛、腫脹、炎癥或斷裂后，應(yīng)停止使用本品。在出現(xiàn)肌腱炎或肌腱斷裂的跡象后，應(yīng)建議患者休息，并與醫(yī)生聯(lián)系，換用非喹諾酮類藥品。有肌腱疾病病史或發(fā)生過肌腱炎和肌腱斷裂的患者應(yīng)避免使用氟喹諾酮類藥品。
3.重癥肌無力加重
氟喹諾酮類藥品，有神經(jīng)肌肉阻斷活性，可能加劇重癥肌無力患者的肌無力癥狀。上市后的嚴重不良事件，包括死亡和需要通氣支持，以及重癥肌無力患者與使用氟喹諾酮類藥品相關(guān)?；加兄匕Y肌無力的患者應(yīng)避免使用XXXX。
4. QT間期延長
某些氟喹諾酮類藥品可以使心電圖的QT間期延長，少數(shù)患者可以出現(xiàn)心律失常。上市后監(jiān)測期間自發(fā)報告接受氟喹諾酮類藥品治療的患者出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室速的情況罕見。已知QT間期延長的患者、未糾正的低血鉀患者及使用IA類（奎尼丁、普魯卡因胺）和Ⅲ類（胺碘酮、索他洛爾）抗心律失常藥品的患者應(yīng)避免使用XXXX。老年患者更容易受藥品相關(guān)的QT間期的影響。
5.過敏反應(yīng)
使用氟喹諾酮類藥品，已報告發(fā)生嚴重的過敏反應(yīng)。一些患者在第一次給藥后即發(fā)生，有些反應(yīng)可伴隨有心血管系統(tǒng)衰竭、喪失意識、刺痛、咽或面部水腫、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢等。嚴重的過敏反應(yīng)需要腎上腺素緊急治療。XXXX應(yīng)在第一次出現(xiàn)皮疹或其他任何過敏跡象時停止使用。必要時可進行輸氧，靜脈注射類固醇，氣道管理，包括插管等措施。
6.其他嚴重并且可能致命的反應(yīng)
使用氟喹諾酮類藥品，已有出現(xiàn)其他嚴重并且可能致命的事件報告。這些事件中有些是由于過敏，有些則病因不明。這些事件可能是重度的，通常發(fā)生在多劑量給藥后。臨床表現(xiàn)可包括以下的一個或多個癥狀：發(fā)熱、皮疹、嚴重的皮膚反應(yīng)（例如，中毒性表皮壞死松解癥，Stevens-Johnson綜合征）；血管炎；關(guān)節(jié)痛；肌痛；血清病；過敏性肺炎；間質(zhì)性腎炎；急性腎功能不全或腎衰竭；肝炎、黃疸、急性肝壞死或肝功能衰竭；貧血，包括溶血性貧血和再生障礙性貧血；血小板減少癥，包括血栓性血小板減少性紫癜；白細胞減少癥；粒細胞缺乏癥；全血細胞減少癥和/或其他血液學異常。應(yīng)在第一次出現(xiàn)皮疹、黃疸或任何其他過敏表現(xiàn)時立即停藥并且采取措施。
7.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響
使用氟喹諾酮類藥品，包括XXXX，已有報告會使中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)增加的風險，包括驚厥和顱內(nèi)壓增高（含假性腦瘤）以及中毒引起的精神病。使用氟喹諾酮類藥品可能會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)包括焦躁、激動、失眠、焦慮、噩夢、偏執(zhí)狂、頭暈、錯亂、震顫、幻覺、抑郁和自殺想法或行為。這些反應(yīng)可能發(fā)生在首次用藥后。如果這些反應(yīng)發(fā)生在患者使用XXXX時，應(yīng)停止給藥并采取適當?shù)拇胧?。與所有的氟喹諾酮類藥品一樣，已知或懷疑有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者（如嚴重的腦動脈硬化、癲癇）或存在其他風險因素的患者（如有發(fā)作傾向或發(fā)作閾值降低）應(yīng)在獲益超過風險時使用XXXX。
8.周圍神經(jīng)病變
已有報告患者使用氟喹諾酮類藥品，產(chǎn)生罕見的感覺或感覺運動性軸索神經(jīng)病，影響小和/或大的軸索，致皮膚感覺異常、感覺遲鈍、觸物痛感和衰弱。對于某些患者，癥狀可能在XXXX用藥后很快發(fā)生并且可能是不可逆的。如果患者出現(xiàn)外周神經(jīng)病變癥狀，包括疼痛、燒灼感、麻刺感、麻木和/或無力，或其他感覺，包括輕觸覺、痛覺、溫覺、位置覺和振動覺的變化，應(yīng)立即停藥。有周圍神經(jīng)病變病史的患者應(yīng)避免使用氟喹諾酮類抗生素。
9.艱難梭菌相關(guān)性腹瀉
幾乎所有的抗菌藥品均出現(xiàn)過艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）的報告，包括XXXX，嚴重程度從輕度腹瀉至嚴重結(jié)腸炎。抗菌藥品治療使結(jié)腸的正常菌群改變，從而導(dǎo)致艱難梭菌過度生長。
艱難梭菌產(chǎn)生的毒素A和B，是艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的原因。高毒性的梭菌引起的發(fā)病率和死亡率均升高，這些感染抗菌治療無效，并可能需要結(jié)腸切除術(shù)。在接受抗生素治療后，出現(xiàn)腹瀉均應(yīng)考慮CDAD的可能性。因為CDAD可能發(fā)生在使用抗菌藥品治療后兩個月，因此仔細詢問病史是必要的。
如果懷疑或證實艱難梭菌相關(guān)性腹瀉，可能需要停止目前使用的不針對艱難梭菌的抗生素。應(yīng)適當補充液體和電解質(zhì)，補充蛋白質(zhì)，采用針對艱難梭菌的抗生素治療，出現(xiàn)臨床指征時應(yīng)進行手術(shù)評價。
10.對血糖的干擾
曾有氟喹諾酮類抗生素引起血糖紊亂（如癥狀性高血糖和低血糖）的報道，這種情況多發(fā)生于同時口服降糖藥（如優(yōu)降糖/格列本脲）或使用胰島素的糖尿病患者。因此對于此類患者，建議應(yīng)密切監(jiān)測其血糖變化情況。如果患者在接受XXXX治療時出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并采取適當?shù)闹委煷胧?
11.光敏感性/光毒性
在使用氟喹諾酮類抗生素后暴露于陽光或紫外線照射下，會發(fā)生中度至嚴重的光敏性/光毒性反應(yīng)，后者可能表現(xiàn)過度的曬傷反應(yīng)（例如燒灼感、紅斑、水泡、滲出、水腫），常出現(xiàn)在暴露于光的部位（通常是頸部的“V”型區(qū)域、前臂伸肌表面、手的背部）。因此，應(yīng)該避免過度暴露于光源下。發(fā)生光毒性反應(yīng)時應(yīng)停藥。
（注：說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當一并進行修訂。）
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